齐鲁医院普外科肝胆外科李涛教授团队在肿瘤免疫治疗领域取得系列新进展
大众网记者 徐玲 通讯员 李鲲王文斐 济南报道
近日，山东大学齐鲁医院普外肝胆外科李涛教授团队在肿瘤免疫耐药研究领域取得新进展，相关研究成果相继发表于《Nature communications》(中科院1区TOP，IF:18.1)《Journal of Controlled Release》(中科院1区TOP，IF:12.4)《Theranostics》(中科院1区TOP，IF:14.9)等国际权威期刊。该系列研究从肿瘤微环境异质性、关键分子靶点挖掘到新型纳米药物研发，系统性地为克服肝癌免疫治疗耐药提供了新思路与新策略。
肿瘤免疫微环境(TIME)异质性是肿瘤免疫治疗耐药的重要原因之一，肝脏作为富含巨噬细胞且脂质代谢活跃的器官，其中的脂质重编程巨噬细胞如何影响肝癌免疫微环境及新辅助免疫疗效仍不明确。李涛教授团队建立了14例接受新辅助抗PD-1治疗的肝癌患者组成的临床队列，并整合了60例外部肝癌患者的单细胞转录组数据，构建了涵盖74例患者、约46万个细胞的高通量单细胞图谱。同步配套空间转录组、多重免疫荧光、肝癌类器官以及高脂饮食荷瘤小鼠等模型开展了多层次验证，搭建了“临床队列-单细胞多组学-体外细胞-患者类器官-动物体内模型”的闭环验证体系。
该研究首次系统地将肝癌新辅助免疫治疗临床样本与多组学分析相结合，精确锁定了脂质相关巨噬细胞(Lipid-associated Macrophages, LAM)作为重要的耐药驱动因素，并在多维度数据验证和体外/体内功能实验支持下提出了靶向巨噬细胞脂质代谢的干预新思路，未来基于LAM特征的生物标志物开发和代谢干预策略的临床试验将有望进一步改善肝癌患者的免疫治疗获益。此外，通过构建新辅助免疫治疗响应者与非响应者的细胞间通讯网络，研究团队系统描绘了以 CD4+ 辅助T细胞、CD8+ 效应毒性T细胞、炎性巨噬细胞为核心的免疫激活模块，以及以 LAM、调节性T细胞和RGS5+ 成纤维细胞为主的免疫抑制模块，为理解肝癌免疫疗效异质性提供了可参考的系统性作用图景。该成果发表于《Nature Communications》，山东大学齐鲁医院肝胆外科博士研究生彭晟轩，博士后刘畅和北京协和医院龙俊宇博士为共同第一作者。齐鲁医院肝胆外科李涛教授、王东旭副教授和新疆医科大学肿瘤医院赵磊教授为共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一作者单位和最后通讯单位。
肝癌患者常因肿瘤微环境呈现“免疫冷”状态而对免疫治疗响应不佳。重塑免疫TME并促进免疫“冷肿瘤”向免疫“热肿瘤”转化，是提高肝癌免疫治疗响应的关键策略。李涛教授团队联合多家研究机构，系统揭示了Z-DNA结合蛋白1(ZBP1)在肝癌免疫微环境重塑中的关键作用，并基于此开发了靶向GPC3的脂质体纳米药物CBL-Au@Lip，通过联合放疗和PD-L1免疫治疗，在肝癌动物模型中实现了协同抗肿瘤效应并诱导持久免疫记忆。
研究团队发现，在接受免疫治疗的肝癌患者中，ZBP1高表达与更好的总体生存期、更强的抗原呈递特征和更丰富的免疫细胞浸润显著相关。免疫组化进一步证实ZBP1高表达的肝癌组织中CD4+和CD8+ T细胞浸润明显增多，在临床队列中免疫治疗响应者的ZBP1表达水平普遍高于非响应者，提示ZBP1可作为预测肝癌免疫治疗疗效的潜在生物标志物。研究团队进一步证实ZBP1药理学激活而非基础表达水平是决定治疗响应的关键因素。为实现ZBP1激动剂的肿瘤特异性递送，团队制备了GPC3靶向脂质体CBL-Au@Lip，发现CBL-Au@Lip能进一步增强坏死性凋亡信号及STING相关先天免疫应答，而放疗、抗PD-L1和CBL-Au@Lip组成的三联疗法显著抑制肿瘤生长并延长生存期，诱导了持久的抗肿瘤免疫记忆。
该研究首次系统阐明了ZBP1在肝癌免疫治疗中的关键作用，提供了“靶向激活+放疗+免疫检查点阻断”的联合治疗策略，为克服肝癌免疫治疗耐药提供了新思路。该研究成果发表于《Journal of Controlled Release》，齐鲁医院肝胆外科硕士研究生研究生柳辉、博士研究生何桥和王东旭副教授为共同第一作者，齐鲁医院肝胆外科李涛教授、山东省肿瘤医院刘洁副教授和新加坡国立大学邹建华教授为共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一作者单位和最后通讯单位。
肿瘤干细胞的干性维持以及免疫抑制性肿瘤微环境在靶向药恩杂鲁胺耐药形成中发挥重要作用，但驱动这一耐药状态的关键分子机制仍不明确。齐鲁医院李涛教授团队与齐鲁第二医院曲颖博士合作，首次发现CAMK1D基因在耐药细胞中异常高表达，CAMK1D通过增强转录因子CREB磷酸化，激活CD44、CD133等干性基因，驱动肿瘤获得耐药性和免疫逃逸能力。为此，团队开发出一种基于透明质酸修饰的脂质纳米递送系统EC@HNA，可同时递送恩杂鲁胺和靶向CAMK1D基因的小干扰RNA，在动物模型和患者来源类器官中显著逆转肿瘤耐药并重塑抗肿瘤免疫。该团队发现EC@HNA沉默CAMK1D后，显著抑制耐药细胞增殖和克隆形成，并有效摧毁具有干细胞特性的肿瘤亚群。此外，siCAMK1D与恩杂鲁胺具有明确协同增效，并且能重塑免疫微环境：治疗后免疫抑制因子IL-10和TGF-β显著下降，Treg浸润减少，而CD8⁺T细胞和IFN-γ⁺CD8⁺T细胞显著增多，同时M1型抗肿瘤巨噬细胞增多、M2型减少，将“免疫冷”肿瘤转化为“免疫热”肿瘤。
该研究揭示了CAMK1D-CREB轴在耐药中的关键作用，为临床逆转耐药提供新策略。该研究成果发表于《Theranostics》，齐鲁医院肝胆外科阎钰钏博士、北京大学人民医院孙菲菲博士、齐鲁第二医院孙德清教授为共同第一作者，齐鲁医院肝胆外科李涛教授和齐鲁二院曲颖博士为共同通讯作者。山东大学齐鲁医院为第一作者单位和最后通讯单位。
此外，李涛教授和山东大学药学院姜新义教授团队合作，作为共同通讯作者研发嵌合抗原受体(CAR)改造的滤泡辅助性T细胞(CAR-Tfh)和巨噬细胞(CAR-Ms)等新型免疫治疗策略，重新建立肝脏免疫稳态，改善免疫性肝炎及肝纤维化，从源头降低肝癌发生风险，拓展了肝癌防治新路径。相关研究成果分别发表于《Cell stem cell》及《Nature communications》。
上述研究受到国家科技重大专项、山东省泰山学者专项基金、国家自然科学基金、山东省自然科学基金重大基础研究等项目资助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-026-75949-y
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168365926003949?via%3Dihub
https://www.thno.org/v16p2918.htm
https://www.nature.com/articles/s41467-026-69858-3?utm_source=researchgate.net&utm_medium=article
免责声明：以上数据来源于天眼查等平台，相关内容仅为传递更多信息之目的，不代表本网观点，亦不代表本网站赞同其观点或证实其内容的真实性。如有侵权请联系0531-85193563。
免责声明：本站所有信息均来源于互联网搜集，并不代表本站观点，本站不对其真实合法性负责。如有信息侵犯了您的权益，请告知，本站将立刻删除。
